若患者使用任何抗抑郁药均无效，在排除诊断错误（抑郁症严格分型有十几种之多，每种治疗各有不同）、疗程和剂量不够等情况之后，方可划为“难治性抑郁症”一类。对该类抑郁症有以下方案可供选择（以患者原用三环类抗抑郁药为例；引自专业书籍）：
1、对以下因素进行评估：剂量；疗程；血药浓度；患者对治疗的依从性；诊断；副作用；其他躯体疾病。如患者诊断是否有误，是否把双相躁郁的抑郁期误诊为单相抑郁？这二者在早期轻躁狂状态未诱发出来之时是难以分辨的，或轻躁狂与正常之间没有明确界限而为患者和医生忽略，从而一直按单相来误诊误治，致使抑郁循环加速病情加重。而这二者疗法完全不同——前者以情感稳定剂为主（碳酸锂、丙戊酸钠、德巴金、卡马西平、拉莫三嗪及最新应用的奥氮平等，并应竭力避免在抑郁期使用抗抑郁药以免循环加速）；而后者只需使用单纯的抗抑郁药即可。

2、加用其他药物如：低剂量锂盐；甲状腺素（T3)；中枢兴奋剂；L-氨基酸类氨基酸前体。

3、换用卡马西平治疗。此药已成为治疗反应不良的多种疾病的一种尝试性治疗药物，特别是对脑电图异常的单相抑郁患者可能更有效。也用于躁狂症和双相情感障碍患者。

4、电休克治疗：电休克在抑郁症治疗中的疗效是毫无疑问的，但在难治性抑郁病人的治疗过程中哪一阶段适用该治疗常常是不清楚的。尽管该治疗的抗抑郁疗效作用很迅速且富于戏剧性，但其应用常因管理问题和病人是否愿意接受而受到限制。一般来说，当抑郁严重或伴有自杀或因恶液质而危及生命，或药物治疗难以有效进行时，电休克作为一种疗法常常最具有吸引力。也有研究指出，在服药的同时，每年定期规律性做1－2疗程的电休克，也许可以减少抑郁复发次数和病情严重程度。

5、其他疗法与药物治疗联用，如：
A、睡眠剥夺治疗：通过唤醒或午夜保持醒觉的办法，使抑郁患者的睡眠被剥夺1－2夜，其抑郁可迅速和戏剧性地获得改善。遗憾的是，恢复常规睡眠后病情亦迅速复发。也有人通过部分剥夺睡眠取得扩大某种药物（如锂盐）的早期疗效反应；也有人提议先使病人每晚有3－6小时的睡眠期，直至重建生物节律以治疗抑郁症。但这些方法与药物治疗合并使用是否真正长久有效，目前研究仍不充分。
B、对患季节性情感障碍的患者（一般为冬季或春季抑郁），每天将其置于高强度的全光谱灯光下2小时以上，常可产生戏剧性的疗效，即“光学治疗”。它可作为难治性抑郁患者药物治疗的一种辅助治疗，特别对季节性、循环成分的难治性抑郁容易发挥作用。
C、心理治疗一般来说与药物治疗合用是有效的。难治性抑郁患者需要考虑其引发抑郁顽固存在的人格／心理和思维方式／不良环境刺激等因素。例如，研究显示“认知疗法”有类似使用单一抗抑郁药的抗抑郁性能。对长期自我评价过低的患者和对抗抑郁药物仅有部分疗效的患者，在使用常规抗抑郁药的同时加入认知行为治疗，病人可能会在总体功能方面有所改善。另外有效的还有社交治疗、婚姻情感治疗等。

总结：以上辅助治疗之间或其自身均可联合使用，如三环抗抑郁药加锂盐、甲状腺素和L－氨基酸。但那些病人是真正的难治性抑郁患者，而哪些仅是治疗不充分，以及如何从一种疗法更恰当地转向另一种疗法（基本换药原则是先换为同类不同族的药物，无效再考虑换用不同类的药物），目前几乎没有任何准则能提供给临床医生作为指导。故以上方案仅作为一种可能有用的规则系统供参考。