何谓“难治性抑郁症”，实属众说纷纭，因为抑郁症病因尚不明晰、病情发展也各不相同，而精神病学家们对此问题也有着不同的理解。

     目前，各国学者都接受、而比较公认的前瞻性定义为：在临床研究中，将符合经过采用足量、足疗程的至少两种作用机制不同的抗抑郁药物治疗疗效不佳的抑郁症病人先采用一种已知有效的抗抑郁药在临床研究条件下治疗一个充分的疗程(如6周)，如仍疗效甚微，方定义为难治性抑郁症。

     难治性抑郁症主要包含三种情形：①难处理的抑郁症，往往因抑郁症本身性质或更广泛的医学情况，如精神病性抑郁障碍、快速循环型情感障碍、慢性抑郁症或患者存在人格缺陷基础等，而造成难治，或由于医生没有挑选适当的药物与治疗措施导致患者无法耐受所产生；②对治疗有阻抗的抑郁症，是目前受到广泛关注的一种情形，指抑郁症患者在接受现有的2种或2种以上不同化学结构的抗抑郁药物足量(如米帕明 &ge150毫影日)、足疗程(&ge6周)治疗仍然无效或收效甚微者；③顽固性抑郁症，患者对抗抑郁药物治疗无效，或同时存在对抗抑郁药物的耐受性问题。